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1.研究概要

 タンパク質は、生体を構成する主要成分であり、生命現象を支える機能素子である。細胞内において、タンパク質は絶えず合成と分解を繰り返しており、きわめて動的なリサイクルシステム〈循環=再生処理システム〉を構成している。この新陳代謝の主役であるオートファジー(自食作用)は、栄養素の確保や細胞内に生じた不良品・不用品の効率的な除去のために積極的に作動する。このタンパク質分解系の破綻はパーキンソン病等の神経変性疾患や糖尿病、がんなど重篤な疾患を引き起こす。私達の研究室では、オートファジーの分子から個体レベルまで包括的な研究を展開することにより、これら分解系の関与する病態の発症機序を理解し、そして、その予防・治療法の確立に寄与することを目指している。

2.研究グループ

  • ほ乳類オートファジーの分子機構とその生理機能の解明
  • オートファジーの破綻によって引き起こされる疾患(肝障害、がん、神経疾患等)の分子メカニズムの解明
  • オートファジーの関連分子を標的にした創薬

3.研究の成果

[分野] 分子生物学分野

[内容]
 我々は、世界に先駆けて条件的オートファジー欠損マウスを作出し、オートファジーの障害が神経変性疾患、肝障害、代謝疾患や腫瘍形成を引き起こすこと、これら病態発症の背景にはオートファジー選択的基質群の過剰蓄積を介した転写因子制御異常が存在することを報告してきた(Mizushima & Komatsu Cell 2011)。しかし、その分子メカニズムおよび病態生理は未解決問題が多く、オートファジー選択的基質に関わる研究を分子から個体まで包括的に推進する必要があった。分子遺伝学では、病態発症抑制機構としての選択的オートファジーに焦点をあて、その分子機構および病態生理的意義の解明を目指す。
 詳しい研究内容については分子遺伝学のホームページをご覧ください。

[写真など]

図

References

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  • Ichimura, Y., et al., Phosphorylation of p62 Activates the Keap1-Nrf2 Pathway during Selective Autophagy. Mol. Cell, vol. 51, 618-631, 2013
  • Mizushima, N. & Komatsu, M. Autophagy: Renovation of cells and tissues. Cell, vol. 147, 728–41, 2011
  • Inami, Y., et al., Persistent activation of Nrf2 through p62 in hepatocellular carcinoma cells. J. Cell Biol., vol. 193, 275–84, 2011
  • Takamura, A., et al., Autophagy-deficient mice develop multiple liver tumors. Genes Dev., vol. 25, 795–800, 2011
  • Komatsu, M., et al., The selective autophagy substrate p62 activates the stress responsive transcription factor Nrf2 through Keap1-inactivation. Nat. Cell Biol., vol. 12, 213–23, 2010
  • Komatsu, M., et al., Homeostatic levels of p62 control cytoplasmic inclusion body formation in autophagy-deficient mice. Cell, vol. 131, 1149–63, 2007
  • Komatsu, M., et al., Essential role for autophagy protein Atg7 in the maintenance of axonal homeostasis and the prevention of axonal degeneration. Proc. Natl. Acad. Sci. U S A., vol. 104, 14489–94, 2007
  • Komatsu, M., et al., Loss of autophagy in the central nervous system causes neurodegeneration in mice. Nature, vol. 441, 880–4, 2006
  • Komatsu, M., et al., Impairment of starvation-induced and constitutive autophagy in Atg7-deficient mice. J. Cell Biol., vol.169, 425–34, 2005

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