新潟大学医学部医学科

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平成29年03月03日

No_53 英国レスター大学医学部と交流協定調印式を実施しました

2017年2月28日(火)に、英国レスター大学医学部と本学医学部との間で調印式が本学医学部西研究棟4階 部局長応接室にて行われました。本学からは牛木学部長、味岡副学部長、染矢副学部長、西條副学部長、日比野国際交流戦略委員長、佐藤学務委員長、齋藤昭彦国際交流戦略委員(欧米担当)、レスター大学からは、ニコラス・ロンドン学部長が参加しました。
 
本学医学部とレスター大学医学部との間では、昨年度に本学医学部生3名をレスター大学医学部へ派遣し、学生交流が始まりました。今春からは、本学生5名を派遣するとともに、レスター大学の医学部生3名を本学へ受け入れることも既に決定してします。
 
その後の歓談では、終始和やかな雰囲気でお互いの大学の歴史、現状などが話題になりました。今後、益々の活発な学生交流が期待されます。
 

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平成29年01月06日

No_52 薬剤性腎症の発症機序とその予防薬を発見!−腎毒性薬剤が急性腎障害を引き起こす機序を解明するとともに、その予防薬を発見しました−

【本研究成果のポイント】
・感染症やがんの治療に欠かせない抗菌薬や抗がん薬には、重篤な腎障害を引き起こす「腎毒性薬剤」がある。
・そのような副作用のため、十分に原病(感染症やがん)の治療ができないことや、あるいは慢性腎臓病患者などでは、始めからそのような薬の恩恵にあずかれないことがある。
・腎臓に発現するメガリンという分子が、そのような腎毒性薬剤を腎臓に取り込み、腎障害を引き起こす「入り口」となることを明らかにした。
・メガリンが腎毒性薬剤と結合することを阻害し、腎障害の発症を予防するための「メガリン拮抗薬」(シラスタチン)を同定した。
・シラスタチンはこれまで長年、別の目的のために臨床で安全に使用されてきた薬剤である。既に「メガリン拮抗薬」として新たな特許を出願しており、臨床応用に向けて準備を進めている
 
Ⅰ.研究の背景
抗菌薬が効かない細菌、すなわち耐性菌が医療現場で問題となっています。新たな抗菌薬の開発は滞っており、世界保健機関(WHO)や欧米保健当局などは、これまである抗菌薬の有効利用を世界中に呼びかけています。アミノ配糖体、コリスチン、バンコマイシンなどは耐性菌治療の基本薬ですが、副作用の腎障害が問題で、有効な使用の妨げとなっています。抗菌薬以外にも、例えば様々ながんに対する標準治療薬であるシスプラチンも、腎障害のために本来の治療効果が発揮できないことがあります。元々腎臓に障害がある慢性腎臓病患者では、そのような副作用が特に懸念され、がんに対する治療にシスプラチンが使用できないことがあります(図1)。そこで、これらの薬剤の腎毒性の機序を解明するとともに、それを予防する方法の開発が求められていました。
 
Ⅱ.研究の概要
新潟大学大学院医歯学総合研究科機能分子医学寄附講座の斎藤亮彦(さいとう あきひこ)特任教授を中心とする研究グループは、腎臓に存在するメガリンという分子が、これらの腎毒性薬剤を腎臓の細胞に取り込む「入り口」となって腎障害を引き起こす機序と、その機序を抑制する予防薬(メガリン拮抗薬)を明らかにしました。
この「入り口」分子メガリンは腎臓の近位尿細管という部位に発現する受容体タンパク質で、腎臓の他には、肺、脳、内耳、眼などにも発現しています。ちなみにこれらの腎毒性性薬剤は聴力障害をきたすことも知られており、その機序にも内耳のメガリンが関与している可能性があります。
 
Ⅲ.研究の成果
腎臓は約100万個のネフロンという微小構造体が集まってできています。ネフロンでは、糸球体というフィルターを通して、水分を含む血液由来の様々な成分が濾過され、尿細管の中を流れていく過程で尿細管細胞に再吸収されたり、あるいは逆に尿細管細胞から様々な物質が分泌されて、最終的に尿が作られます(図2)。メガリンは近位尿細管細胞に発現し、糸球体から濾過される様々な物質を再吸収する受容体として機能しています(図2)。
 
これまで、腎毒性薬剤のうち、アミノ配糖体、コリスチンはメガリンが腎毒性に関与することが分かっていました。バンコマイシン、シスプラチンについてはメガリンの関与は不明でしたが、アミノ配糖体、バンコマイシン、シスプラチンによる腎障害は、シラスタチンという薬剤で抑制されることが実験的に知られていました(表1)。しかしシラスタチンがそれらの腎毒性薬剤による腎障害を抑制する機序は不明でした。ちなみにシラスタチンは元々腎臓のデヒドロペプチダーゼ-Iの阻害薬として、イミペネムという抗菌薬の腎代謝を阻害する薬剤として開発され、イミペネムとの合剤として、約30年間臨床で安全に使用されてきた薬剤です。
 
斎藤教授らは、水晶発振子マイクロバランス(QCM)法という方法を用いて、メガリンがこれらの腎毒性薬剤やシラスタチンと結合することを明らかにしました。さらに、メガリンと腎毒性薬剤との結合をシラスタチンが阻害することを発見しました(図3)。
続いて、腎臓の約60%の近位尿細管細胞でメガリンの発現を欠失(ノックアウト)したマウスにそれらの腎毒性薬剤を投与したところ、メガリンの発現が欠失されなかった近位尿細管細胞では傷害所見が認められるのに対して、メガリンの発現が欠失された近位尿細管細胞では傷害所見が認められないことを発見しました(図4)。
さらに腎毒性薬剤のひとつであるコリスチンとともに、シラスタチンを同時にマウスに投与すると、コリスチンによる腎障害を抑制できることを明らかにしました(図5)。
 
これらのことから、アミノ配糖体、コリスチン、バンコマイシン、シスプラチンなどの腎毒性薬剤は、すべてメガリンと結合して腎臓内へ取り込まれ、それによって腎障害をきたすこと、さらにシラスタチンによって、それらの腎毒性薬剤とメガリンの結合が阻害されることによって、腎障害を軽減できることが明らかになりました(図6)。
 
斎藤教授らは、既にシラスタチンを「メガリン拮抗薬」として位置づけて特許を出願しています。
 
Ⅳ.今後の展開
3年後を目処に、シラスタチンを用いて、感染症患者やがん患者を対象に、急性腎障害を予防するための医師主導治験を開始するための準備をしています。
 
Ⅴ.研究成果の公表
これらの研究成果は、2017年1月4日付け(アメリカ東部標準時間)のJournal of the American Society of Nephrology(米国腎臓病学会誌)(インパクトファクター: 9.343)のオンライン版に掲載されました。
http://jasn.asnjournals.org/content/early/2017/01/03/ASN.2016060606.abstract
 
論文タイトル:Megalin Blockade with Cilastatin Suppresses Drug-Induced Nephrotoxicity
著者:Yoshihisa Hori, Nobumasa Aoki, Shoji Kuwahara, Michihiro Hosojima, Ryohei Kaseda, Sawako Goto, Tomonori Iida, Shankhajit De, Hideyuki Kabasawa, Reika Kaneko, Hiroyuki Aoki, Yoshinari Tanabe, Hiroshi Kagamu, Ichiei Narita, Toshiaki Kikuchi, Akihiko Saito
doi:10.1681/ASN.2016060606
 

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本件に関するお問い合わせ先
新潟大学大学院医歯学総合研究科
機能分子医学寄附講座 斎藤 亮彦 特任教授
Tel:025-227-0915 /Fax:025-227-0914
e-mail:akisaito@med.niigata-u.ac.jp

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平成29年01月06日

No_51 「肝臓オートファジーの役割とその異常と肝疾患」に関する包括的な総説を発表

英国科学誌「Nature Review Gastroenterology & Hepatology」(Impact factor: 14.435)オンライン版に、新潟大学大学院医歯学総合研究科分子遺伝学の小松雅明教授と順天堂大学医学部 上野隆客員教授が「肝臓オートファジーの役割とその異常と肝疾患」に関する包括的な総説を発表しました。
 
http://www.nature.com/nrgastro/journal/vaop/ncurrent/full/nrgastro.2016.185.html
doi:10.1038/nrgastro.2016.185
 
オートファジーは細胞内の分解小器官であるリソソームにおいて細胞質成分を分解する機構と定義されています。本年度のノーベル生理学・医学賞は「オートファジーの分子メカニズムの解明」で大隅良典栄誉教授(東工大)に授与されたことからもわかるように、オートファジーの生体における重要性が明らかになってきました。
 
本総説では、
1. 1960年代のラット肝臓を用いたオートファジーの発見
2. ラット肝臓を用いた初期オートファジー研究がもたらした知見
3. 大隅博士らによるオートファジー関連遺伝子群ATGsの同定によるブレイクスルー
4. 糖新生、β酸化といった基本的な肝代謝におけるオートファジーの役割
5. 様々な転写因子による肝臓オートファジーの時空間的制御機構
6. 肝オートファジーの異常と非アルコール性脂肪性肝疾患や肝細胞がん発症
等から構成されており、オートファジーの歴史に加えて、最新の肝臓オートファジーの生理的役割、そしてヒト疾患との関わりを解説しています。
 
 
研究内容に関する問合せ先
新潟大学大学院医歯学総合研究科 分子遺伝学分野
小松雅明 教授
e-mail:komatsu-ms@med.niigata-u.ac.jp

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平成28年12月15日

No_50 -造血幹細胞の生存と維持のメカニズムを解明- 造血幹細胞の細胞死を抑制する脱ユビキチン化酵素を同定

新潟大学大学院医歯学総合研究科・ウイルス学教室の樋口雅也准教授、藤井雅寛教授、川村宏樹客員研究員らは、造血幹細胞の細胞死を抑制する分子として脱ユビキチン化酵素USP10を同定しました。USP10を欠損したマウスでは、造血幹細胞の数が著しく減少し、造血不全を発症しました。
研究成果は、2016年12月13日(英国時間)のStem Cell Reports誌(IMPACT FACTOR 7.023)に掲載されました。
論文タイトル:USP10 Is an Essential Deubiquitinase for Hematopoiesis and Inhibits Apoptosis of Long-Term Hematopoietic Stem Cells
 
【本研究成果のポイント】
・造血幹細胞の生存維持に必須の遺伝子として脱ユビキチン化酵素USP10を同定した。
・USP10を欠損したマウスでは、造血幹細胞が著減し、造血不全を発症した。
・USP10は脱ユビキチン化酵素として、stem cell factorによる造血幹細胞の細胞死抑制を制御した。
・造血幹細胞の細胞死制御と生存維持に関する新しい分子機構を解明した。
 
Ⅰ.研究の背景
造血幹細胞は、すべての血球系細胞に分化可能な幹細胞であり、すべての血球系細胞の生存と維持に必須の役割を果たしています。造血幹細胞の生存維持に必須のサイトカインとしてstem cell factor(SCF)が知られています。SCFは造血幹細胞の自己複製、細胞死および多分化能の維持などを制御しています。しかしながら、SCFが造血幹細胞の細胞死をどのように制御するのかについては不明な点がありました。
 
Ⅱ.研究の概要
私たちは、造血幹細胞の細胞死を抑制する分子として、脱ユビキチン化酵素USP10を同定しました。USP10を欠損したマウスでは、造血幹細胞の数が著しく減少し、重度の貧血を伴う造血不全を発症しました。この際、USP10は造血幹細胞特異的に細胞死を抑制していました。
 
Ⅲ.研究の成果
造血幹細胞は、すべての血球系細胞の生存維持に必須の役割を果たしており、血球系細胞が関与する様々な生体内機能を制御しています。造血幹細胞の生存維持に必須なサイトカインとしてstem cell factor(SCF)が知られています。SCFは造血幹細胞の自己複製、細胞死および多分化能の維持などを制御しています。私たちは、造血幹細胞の細胞死を抑制する分子として脱ユビキチン化酵素USP10を同定しました。USP10を欠損したマウスを樹立したところ、造血幹細胞の数が著しく減少し、造血不全を発症しました(図1、2)。USP10欠損マウスでは、造血幹細胞の細胞死が昂進していました。USP10を欠損した造血幹細胞を、SCFを含まない培養液中で培養すると、細胞死が誘導されました。この細胞死は野生型USP10では抑制されましたが、脱ユビキチン化酵素活性を欠損したUSP10では抑制できませんでした。これらの結果は、USP10が造血幹細胞の細胞死を特異的に抑制する脱ユビキチン化酵素であり、造血幹細胞の維持に関わることを示しています(図3)。
 
Ⅳ.今後の展開
造血幹細胞の異常は、造血不全症候群、免疫不全症および白血病などの疾患を発症させます。また、その一部については原因が特定されていません。今後これらの疾患に、USP10がどのように関与するのかを解析する予定です。また、USP10による細胞死の分子機構を標的とした治療薬についても研究を進めていく予定です。
 

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Ⅴ.研究成果の公表
これらの研究成果は、平成28年12月13日のStem Cell Reports誌(IMPACT FACTOR 7.023)に掲載されました。
論文タイトル:USP10 Is an Essential Deubiquitinase for Hematopoiesis and Inhibits Apoptosis of Long-Term Hematopoietic Stem Cells
 
著者:Masaya Higuchi¹, Hiroki Kawamura², Hideaki Matsuki¹, Toshifumi Hara¹, Masahiko Takahashi¹, Suguru Saito¹, Kousuke Saito¹, Shuying Jiang³,⁴, Makoto Naito³, Hiroshi Kiyonari⁵, and Masahiro Fujii¹
 
¹Division of Virology, Niigata University Graduate School of Medical and Dental Sciences, Niigata 951-8510, Japan.
²Department of Clinical Engineering and Medical Technology, Faculty of Medical Technology, Niigata University of Health and Welfare, Niigata 950-3198, Japan.
³Division of Pathology, Niigata University Graduate School of Medical and Dental Sciences, Niigata 951-8510, Japan.
⁴Niigata College of Medical Technology, Niigata 950-2076, Japan.
⁵Animal Resource Development Unit and Genetic Engineering Team, RIKEN Center for Life Science Technologies, Kobe 650-0047, Japan.
 
 
本件に関するお問い合わせ先
新潟大学大学院医歯学総合研究科
教授 藤井雅寛
e-mail:fujiimas@med.niigata-u.ac.jp

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平成28年12月06日

No_49 若年糖尿病の恐ろしさがビッグデータ解析から明らかに -30代糖尿病男性の虚血性心疾患リスクは、同年代の血糖正常男性の約20倍(加齢20年分に匹敵)

新潟大学大学院医歯学総合研究科血液・内分泌・代謝内科の曽根博仁教授、健康寿命延伸・生活習慣病予防治療医学講座の藤原和哉特任准教授らは、勤労世代において、糖尿病は、狭心症や心筋梗塞といった冠動脈疾患の発症に強く影響し、中でも30代の若い世代においてその影響がより大きく、それは20年分の加齢に相当することを明らかにしました。
 
研究成果は、2016年10月4 日、フランスの医学誌Diabetes & Metabolism 誌にオンライン掲載されました。
 
【本研究成果のポイント】
・30代の糖尿病は、50代の前糖尿病(糖尿病予備軍)と同程度に冠動脈疾患を発症
・30代では、前糖尿病(糖尿病予備軍)の段階から冠動脈疾患の発症が増加
・30代、40代の糖尿病は、50代の正常耐糖能以上に冠動脈疾患を発症
 
研究の背景と概要
心筋梗塞や狭心症などの虚血性心疾患は、男性において女性の約2倍起きやすく、特に中年前後における「働き盛りの突然死」の主な原因として、以前から深刻な問題になっています。一方、糖尿病の大部分を占め、中年以降に多く見られる2型糖尿病の若年化も問題になっており、現在、働き盛り世代(30代〜50代)男性の約8人に1人が糖尿病あるいはその予備軍です(それぞれ6.3%、6.1%)。糖尿病患者は平均的に、血糖正常者の2-4倍虚血性心疾患になりやすいことが知られています。しかし、若年糖尿病については、その悪影響の程度が必ずしも明らかではありませんでした。
新潟大学医学部内科の藤原和哉准教授、曽根博仁教授らが、この世代の男性の診療報酬請求(レセプト)データと健診データとを突き合わせて解析したところ、40代・50代の糖尿病患者では、同年代の血糖正常者と比較し、従来の定説通り約2.5倍(40代2.74倍、50代2.47倍)虚血性心疾患を起こしやすかったのに対し、30代の糖尿病男性では、同年代の血糖正常男性の20倍近く(18.2倍)虚血性心疾患を発症しやすく、そのリスクは血糖正常の50歳代男性に匹敵することが判明しました(=加齢20歳分のリスク上昇)。また30代男性では、いわゆる糖尿病予備軍でも、血糖正常男性の約3倍、虚血性心疾患を発症しやすいことがわかりました。
これらの成果は、国際専門誌(Diabetes & Metabolism)に掲載されました。
 
研究方法と結果の詳細
健康保険レセプトデータベースの分析より、2008年から2012年に健診を受けた、過去に心疾患歴のない31-60歳の男性111621名を抽出し、カテーテル治療やバイパス手術などを要した重症虚血性心疾患の発症を検討しました。さらに高血圧、高LDL(悪玉)コレステロール血症、低HDL(善玉)コレステロール血症、喫煙、肥満などの、既知の虚血性心疾患のリスク因子の影響を除いて(補正して)、血糖正常者と比較して、糖尿病予備軍、糖尿病患者が、どの程度虚血性心疾患を発症しやすいかを年代別に(30代、40代、50代)検討しました。
その結果、追跡期間(中央値)4.1年に436人が冠動脈疾患を発症し、糖尿病患者と血糖正常者を比較すると、40代・50代では、これまでの定説通り両者の差は約2.5倍(40代2.74倍、50代2.47倍)であったのに対し、30代では両者の差は18.2倍と非常に大きく、30歳代の糖尿病男性は、同年代の血糖正常者と比較して約20倍も虚血性心疾患を発症しやすいことが判明しました。その絶対リスクは、50代の血糖正常男性に相当し、糖尿病のリスクは加齢20年分に相当することが判明しました。
また30代男性では、糖尿病のみならず「予備軍」の人においても、同年代の血糖正常者と比較すると2.9倍虚血性心疾患を発症しやすく、40代、50代と比べて、「予備軍」であることの悪影響が強く出ることがわかりました。
さらに40代、50代男性は血糖正常でも、30代と比較すると、それぞれ約10倍、約20倍虚血性心疾患を発症しやすかったのですが、40代、50代男性が糖尿病になると、30代の血糖正常男性の、それぞれ約25倍、50倍も虚血性心疾患を起こしやすいことが判明しました。
糖尿病とその「予備軍」の虚血性心疾患発症に及ぼす悪影響を、年代別に詳細に検討した今回の結果から、特に若年世代における「予備軍」を含む糖尿病の悪影響の大きさが明らかにされました。
 
結果の解釈
今回の研究結果から、30代男性では、糖尿病はこれまで考えられていたより大幅に高い20倍近くも虚血性心疾患リスクを高め、そのリスクは加齢換算で20歳分に相当しました。さらにこの年代男性では、予備軍でも虚血性心疾患リスクが3倍に高まることが明らかになりました。したがって若いからといって安心してよいわけでなく、糖尿病や予備軍など血糖値に異常がある人は、若いうちから、早めに生活習慣改善などの糖尿病治療に取り組むことが重要であることを示しています。(なお女性については、元々男性より虚血性心疾患発症率が低いので、今回のようなビッグデータでも解析にはまだ不十分で、今後さらなるデータの蓄積が必要です)
 
今回の研究の特長(手法の強み)
レセプトデータベースを利用したこれまでの研究の多くは、請求に使われた病名(保険病名)を利用していましたが、現実には、検査の必要上などから、確実な診断がつく前に病名を付けたり、実施した検査とつじつまを合わせるために疑い例や軽症例でも病名を付けたりすることがよくあり、真の疾患発症を正確に把握することは困難でした。
今回は保険病名に頼らず、診療内容を精査することにより、実際に確定診断がついた重症患者にのみ行われる治療処置(心臓カテーテル治療、心臓バイパス手術)を補足することで、心筋梗塞や狭心症など虚血性心疾患の確実な発症者を、全例漏れなく(=レセプトデータの強み)正確に特定することができました。
 
研究成果の公表
本研究成果は、2016年10月,フランスの学術誌「Diabetes & Metabolism」(IF:4.693)に掲載されました。
論文タイトル:Impact of glucose tolerance status on the development of coronary artery disease among working-age men
著者:Fujihara K, Igarashi R, Yamamoto M, Ishizawa M, Matsubayasi Y, Matsunaga S, Kato K, Ito C, Koishi M, Yamanaka N, Kodama S, Sone H.
https:// www.ncbi.nlm.nih.gov/ pubmed/ 27712966
doi: 10.1016/j.diabet.2016.09.001. [Epub ahead of print]
 

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本件に関するお問い合わせ先
新潟大学医学部 藤原和哉 特任准教授
Tel:025-368-9026
e-mail:kafujihara-dm@umin.ac.jp

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平成28年12月01日

No_48 ミトコンドリアオートファジーの真の姿を発見! オートファジーは大きなミトコンドリアに直接かぶりつく

新潟大学大学院医歯学総合研究科機能制御学分野の山下俊一助教、神吉智丈教授らは、オートファジーが大きなミトコンドリアの一部分を直接引きちぎりながら分解していることを発見しました。これまで、大きなパンを一旦小さくちぎってから口に運ぶように、大きなミトコンドリアも小さく分裂してからオートファジーで分解されていると信じられていました。本研究は、オートファジーがミトコンドリアを分解する既存のモデルをくつがえすだけでなく、オートファジーが大きな物体を分解するときの新たなモデルを提唱することになります。
 
【本研究成果のポイント】
・ミトコンドリアオートファジー時に、どのようにしてミトコンドリアがオートファゴソームによって包み込まれるかは不明であった。
・大きなミトコンドリアが小さく分裂するために必須な因子である Dynamin-related protein 1 はミトコンドリアオートファジーには不要であった。
・ミトコンドリアオートファジー時には、大きなミトコンドリアの一部位が直接隔離膜によって認識され、その部分だけがオートファゴソームに包み込まれながら分裂することが明らかとなった。
・このミトコンドリアの形態的特徴はオートファゴソーム形成因子に依存することから、オートファゴソームが直接ミトコンドリアをちぎっている可能性がある。
 
Ⅰ.研究の背景
ミトコンドリアは、細胞が必要とするエネルギーの大半を産生する細胞内小器官で、生命活動を行う上で非常に重要な役割を果たしています。細胞内には様々な大きさのミトコンドリアがあり、ミトコンドリアが分裂すれば小さく、融合すれば大きくなります。オートファジーがミトコンドリアを分解する場合、これまでは、分裂により生じた小さなミトコンドリアが分解されていると考えられていました。しかしながら、このミトコンドリア分解過程を経時的に観察した報告はほとんどありませんでした。
 
Ⅱ.研究の概要
本研究では、まずミトコンドリア分裂に必須なDynamin-related protein 1(Drp1)がミトコンドリアオートファジーに必要かどうか検討し、ミトコンドリア分裂が起こらないDrp1欠損細胞でもミトコンドリアオートファジーが効率よく起こっていることを明らかにしました。次に、どのようにしてミトコンドリアがオートファジーによって分解されているかを知るために、経時的にミトコンドリアオートファジーを追跡する実験系を樹立しました。この解析の結果、ミトコンドリアオートファジーでは、大きなミトコンドリアの一部分が、オートファジーによって直接ちぎり取られて、分解されていることを明らかにしました。
 
Ⅲ.研究の成果
我々は、ミトコンドリアがどのようにしてオートファジーによって分解されているのかを知るために、経時的にミトコンドリアの分解過程を追跡する実験系の樹立し解析しました。従来のモデルでは、一旦大きなミトコンドリアが小さく分裂してから、分解へ向かうと信じられてきました。しかし、ミトコンドリア分裂に必須な因子Drp1を欠損した細胞でもミトコンドリア分解が見られることなどから、多くの矛盾が生じました。そこで、我々はミトコンドリアオートファジーの過程を生きた細胞の中で追跡し、何が起きているのかを詳細に解析しました。その結果、ミトコンドリアオートファジーの過程では、大きなミトコンドリアの一部分が隔離膜によってちぎり取られ、分解されることを世界で初めて明らかにしました(参考図1)。これにより、従来のモデルとは異なる、新しいミトコンドリアオートファジーのモデルを提唱しました(参考図2)。さらにこの現象は、ミトコンドリアの分裂必須因子には依存せず、隔離膜の形成因子に依存することから、隔離膜が閉じる力がミトコンドリアの分裂に寄与している可能性を示すことができました。このことは、オートファジーがオートファゴソームより大きな物体を分解するときの一般化できる新しいモデルとなる可能性があります。
 
Ⅳ.今後の展開
今後は、今回提唱したオートファジーによるミトコンドリア隔離・分解過程について、その分子メカニズムの全貌解明を目指します。また、ミトコンドリアオートファジーがパーキンソン病などの神経変性疾患と関わりがあることが近年明らかになってきており、こうした疾患の病態解明に結びつくように、分子レベルでの解明を進めていきます。
 
Ⅴ.研究成果の公表
これらの研究成果は、九州大学大学院医学研究院の三原勝芳名誉教授と大寺秀典助教、京都大学大学院農学研究科の阪井康能教授、大阪大学大学院医学系研究科の吉森保教授と浜崎万穂准教授らとの共同研究で得られたもので、平成28年11月30日(水)午後11時(米国東部時間平成28年11月30日(水)午前9時)の Journal of Cell Biology 誌(IMPACT FACTOR 8.717, 5 YEAR IMPACT FACTOR 9.886)に掲載されます。
 
論文タイトル:Mitochondrial division occurs concurrently with autophagosome formation but independently of Drp1 during mitophagy
著者:Shun-ichi Yamashita¹, Xiulian Jin¹, Kentaro Furukawa¹, Maho Hamasaki², Akiko Nezu², Hidenori Otera³, Tetsu Saigusa¹, Tamotsu Yoshimori², Yasuyoshi Sakai⁴, Katsuyoshi Mihara³, Tomotake Kanki¹*
doi: 10.1083/jcb.201605093
 
専門用語の説明
オートファジー、隔離膜、オートファゴソーム:
細胞内のタンパク質やミトコンドリアなどを隔離膜と呼ばれる二重膜で包み込み、種々の分解酵素を多く含むリソソームと融合することで、包み込んだ成分を分解する機構。隔離膜が伸長し、細胞内の成分を完全に包み込んだ状態になるとオートファゴソームと呼ばれるようになる。
 

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Dynamin-related protein 1 (Drp1):
ミトコンドリアの分裂に必須なタンパク質で、分裂時にミトコンドリア外膜に集まり、その部分での分裂を引き起こす。Drp1 を欠損した細胞では、ミトコンドリアの分裂ができなくなり、長くつながった大きなミトコンドリアが細胞内に見られるようになる。
 

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本件に関するお問い合わせ先
新潟大学大学院医歯学総合研究科
教授 神吉智丈(かんきともたけ)
Tel:025-227-2156 / Fax:025-227-0769
e-mail:kanki@med.niigata-u.ac.jp

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平成28年10月13日

No_47 ミャンマー呼吸器感染症制御へのアプローチ 第1回日本・ミャンマー合同シンポジウムin新潟

平成27年度より、日本医療研究開発機構(AMED)の感染症研究国際展開戦略プログラム(J-GRID)の一つとして、新潟大学はミャンマーの国立衛生研究所に感染症研究拠点を設け、ミャンマーで蔓延する感染症、特にインフルエンザや小児重症肺炎の制御に向けた予防、診断治療に資する新しい技術の開発及び高度専門人材の育成を目的とし、調査・研究を開始しました。
本シンポジウムでは、ミャンマーの研究者を招き、新潟大学と国立感染症研究所の研究者と共に合同の報告会を行います。

 日時:平成28年11月2日(水)午後1時〜5時
 会場:新潟大学医学部有壬記念館大会議室(二階)
 対象:本学教職員及び医療関係者・関係研究機関等
 備考:参加費無料・申込は下記問い合わせ先まで
 

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本件に関するお問い合わせ先
新潟大学ミャンマー感染症研究拠点
電話:025-227-2127/FAX:025-227-0765
e-mail:arai-2006@med.niigata-u.ac.jp

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平成28年09月06日

No_46 9月3日(土)Post-CC-OSCEを実施しました

平成28年9月3日(土)に医学科6年生全員が参加して、臨床実習終了時OSCE(Post-clinical clerekship OSCE)プレトライアルという臨床スキルを評価する試験が施行されました。
医学科の学生に対して、4年次の共用試験OSCE以外のOSCEを実施するのは、新潟大学医学科で初めての試みです。試験はトラブルもなく順調に終了しました。
来年度以降は、卒業資格に必要な試験として6年生に対して実施されます。

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平成28年08月24日

No_45 てんかんや小頭症を伴う遺伝性重度発達障害の原因解明

新潟大学大学院医歯学総合研究科分子遺伝学の小松雅明教授、石村亮輔客員研究員らは、原因不明のてんかんや小頭症を伴う重度発達障害がたんぱく質修飾活性化酵素UBA5をコードする遺伝子の変異によって引き起こされることを突き止めました。
研究成果は、ヘルシンキ大学のAnna-Elina Lehesjoki教授、新潟大学大学院医歯学総合研究科神経解剖学竹林浩秀教授らとの共同研究で得られたもので、2016年8月18日(米国時間)のThe American Journal Human Genetics誌(IMPACT FACTOR 10.931)に掲載されました。
<<Biallelic variants in UBA5 link dysfunctional UFM1 ubiquitin-like modifier pathway to severe infantile-onset encephalopathy>>
 
研究成果のポイント
1. てんかんや小頭症を伴う重度発達障害患者を持つ欧州の複数の家系を特定した。
2. 遺伝子解析から、たんぱく質の修飾に関わるUBA5酵素をコードする遺伝子に変異を同定した。
3. 患者由来の変異を持つUBA5たんぱく質はその酵素活性が減弱していた。
4. UBA5関連遺伝子を神経細胞で欠失させたマウスは、神経細胞死を伴った小頭症を呈し、生後数日以内に死亡した。
5. 原因不明であった遺伝性重度発達障害の病態発症機構を解明した。
 
研究の背景
たんぱく質は生合成された後、リン酸化、糖鎖付加、脂質付加、メチル化、アセチル化等により修飾され、これら修飾により機能や活性が調節されます。高等生物では遺伝子配列に基づき合成されたたんぱく質が、直接機能を発揮することは少なく、多くは様々な修飾を受けることで機能の多様性が発揮されます。
UBA5はユビキチン様たんぱく質UFM1を活性化する酵素です。UFM1はUBA5酵素により活性化された後、UFC1酵素に転移され、最終的に細胞内の標的たんぱく質を修飾し、たんぱく質の機能変換を担うと考えられています(参考図1)。
 
研究の概要
原因不明であった遺伝性重度発達障害患者の遺伝子解析を行った結果、UBA5たんぱく質をコードする遺伝子に変異があること、さらにその変異によるUBA5酵素活性の減弱が疾患発症の原因であることを突き止めました。
 
研究の成果
今回、小松教授らは、原因不明のてんかんや小頭症を伴う重度発達障害患者を持つ欧州の5家系を特定し、遺伝子解析を行った結果、たんぱく質修飾分子UFM1を活性化する酵素UBA5をコードする遺伝子に変異(351番目のアラニン残基がトレオニン残基に置換する変異とたんぱく質の欠失を伴う変異の複合ヘテロ接合体)があることを発見しました。患者由来の変異を持つUBA5たんぱく質はその酵素活性が減少し(参考図2)、結果的にUFM1によるたんぱく質修飾も障害されました。さらに、中枢神経系特異的にUFM1遺伝子を欠損させたマウスを作成・解析した結果、神経細胞死を伴った小頭症を呈し、生後数日以内に死亡することを見出しました(参考図3)。これらのことは、UFM1たんぱく質修飾機構の異常が、遺伝性重度発達障害を引き起こすことを意味します。
 
今後の研究について
欧州人の0.28%が今回特定したUBA5の遺伝子変異(351番目のアラニン残基がトレオニン残基に置換する変異)キャリアーであり、多数のUBA5変異を有する重度発達障害患者が存在することが予想されます。また、ごく最近、小児性小脳変性疾患患者を持つ中国の1家系からもUBA5の遺伝子変異が報告されました。今後、日本人のUBA5遺伝子変異を持つ患者の検索を行うとともに、UBA5酵素活性を増加させる薬剤のスクリーニングを行うことで臨床応用を目指しています。
 

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研究内容に関する問合せ先
新潟大学大学院医歯学総合研究科 分子遺伝学分野
小松雅明 教授
e-mail:komatsu-ms@med.niigata-u.ac.jp

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平成28年07月01日

No_44 肝臓がんを抑制する新規化合物を同定

分子遺伝学の小松雅明教授、斎藤哲也特任助教らは、肝細胞がんが増殖する仕組みを解明し、その仕組みを打ち消す新規化合物により肝細胞がんの悪性化を抑制することに成功しました。
研究成果は、消化器外科学の若井俊文教授、東京大学創薬機構の岡部隆義教授、慶應義塾大学先端生命科学研究所の曽我朋義教授らとの共同研究で得られたもので、2016年6月27日(英国時間)のNature Communications誌(IMPACT FACTOR 11.470)に掲載されました。
<<p62/Sqstm1 promotes malignancy of HCV-positive hepatocellular carcinoma through Nrf2-dependent metabolic reprogramming >>
 
研究成果のポイント
1. 肝細胞がんはマロリー小体と呼ばれる構造体をその細胞内に蓄積するが、その機能は不明だった。
2. マロリー小体の主成分であるp62/SQSTM1は転写因子NRF2を活性化し、がん細胞の増殖、抗がん剤耐性に有利な状態へと誘導した。
3. p62/SQSTM1を標的にした新規化合物は、肝細胞がんの増殖を抑制し、抗がん剤の効果を高めた。
4. p62/SQSTM1あるいはNRF2を標的にした薬剤は肝細胞がん治療薬として期待できる。
 
研究の背景
肝細胞がんは肝臓組織から発生する日本人のがん死因3位の悪性腫瘍です。長期の飲酒、B型やC型肝炎ウイルスの持続感染が肝臓に炎症と再生を繰り返し、肝細胞がんを発症すると考えられています。また、最近では飲酒習慣のない脂肪肝からも、がんの発生が報告されています。肝細胞がんは、症状が乏しいため発見された時には進行しているケースが多く、また、再発率も高く、現在でも十分な治療は難しい状態です。
 
研究の概要
肝細胞がん患者のがん細胞において、マロリー小体と呼ばれる構造体が大量に存在することが知られています。今回、この構造体の主成分であるp62/SQSTM1が、肝細胞がんの増殖や抗がん剤耐性に有利な状態へと誘導する仕組みがあること、さらに、その仕組みを打ち消す新規化合物が肝細胞がんの増殖を抑制し、抗がん剤に対する感受性を増加させることを見出しました。
 
研究の成果
今回、小松教授らは、p62/SQSTM1たんぱく質が転写因子NRF2を分解へと導くKEAP1と結合し、恒常的にNRF2を活性化する仕組みがあること、さらに、このNRF2の活性化が肝細胞がんの増殖および抗がん剤耐性を引き起こすことを見出しました(参考図1)。次に、東京大学創薬機構との共同研究によりp62/SQSTM1たんぱく質によるNRF2活性化を防ぐ新規化合物K67を同定しました(参考図1)。K67は、肝細胞がん細胞の増殖を抑制するとともに、既存の抗がん剤の薬効を高めることが確認されました(参考図2)。
 
今後の研究について
現在、臨床応用を目指しK67の薬効を高めるK67誘導体の開発、NRF2自体を標的にした薬剤開発を進めています。これらの薬剤は肝細胞がん治療薬として期待されます。
 

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研究内容に関する問合せ先
新潟大学大学院医歯学総合研究科 分子遺伝学分野
小松雅明 教授
e-mail:komatsu-ms@med.niigata-u.ac.jp

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